奥沙利铂是结直肠癌（CRC）一线化疗方案的核心药物，但其耐药性仍是治疗失败和预后不良的主要原因。DNA损伤修复能力的增强是奥沙利铂耐药的关键机制之一。XAB2作为DNA损伤修复的重要参与者，其在奥沙利铂耐药中的具体作用尚不明确。2025年发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》的研究《USP10/XAB2/ANXA2 axis promotes DNA damage repair to enhance chemoresistance to oxaliplatin in colorectal cancer》首次系统阐明了USP10顺利获得去泛素化稳定XAB2，进而转录激活ANXA2，促进DNA损伤修复与奥沙利铂耐药的全新机制。该研究从临床数据出发，结合多组学分析与功能验证，完整揭示了该信号轴在CRC中的生物学意义与治疗潜力。

Part 1：XAB2在CRC中高表达并与不良预后相关

研究者顺利获得分析多个公共数据库（GSE9348、GSE39582、TCGA等）发现XAB2在CRC组织中显著高表达（图1A-D）。在细胞系和临床样本中，qRT-PCR、Western blot及IHC结果一致证实XAB2在CRC中高表达（图1E-H）。生存分析显示，XAB2高表达与患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短显著相关（图1I），提示XAB2是CRC潜在的预后生物标志物。

Part 2：XAB2促进CRC细胞增殖并增强奥沙利铂耐药

顺利获得体外功能实验（CCK8、克隆形成）和体内移植瘤模型，研究者证实XAB2敲低显著抑制CRC细胞增殖与肿瘤生长，而过表达则促进这些表型（图2A-H）。进一步研究发现，XAB2高表达与奥沙利铂耐药密切相关：XAB2敲低提高细胞对奥沙利铂的敏感性，表现为IC50值降低和凋亡率升高；而过表达则增强耐药性（图3A-G）。

Part 3：XAB2顺利获得促进DNA损伤修复增强化疗耐药

GSEA分析提示XAB2与DNA损伤修复通路相关（图3A）。免疫荧光、Western blot和彗星实验结果显示，XAB2敲低增强奥沙利铂诱导的DNA损伤（γH2AX水平升高、彗星尾长增加），而过表达则促进DNA损伤修复（图4A-F）。这表明XAB2顺利获得增强DNA损伤修复能力，减轻奥沙利铂引起的DNA损伤，从而促进耐药。

Part 4：ANXA2是XAB2的直接转录靶标并介导其功能

顺利获得RNA-seq与ChIP-seq联合分析，研究者筛选出ANXA2作为XAB2的直接转录靶标（图5A-E）。ChIP-qPCR和双荧光素酶报告实验证实XAB2结合于ANXA2启动子区并激活其转录（图5G-I）。功能回复实验显示，ANXA2敲低可逆转XAB2过表达所诱导的增殖促进、奥沙利铂耐药及DNA损伤修复增强（图6A-F，图7A-C）。

Part 5：USP10去泛素化并稳定XAB2蛋白

Co-IP与质谱分析发现USP10与XAB2存在相互作用（图8A-C）。奥沙利铂处理诱导USP10核转位，进而去泛素化XAB2，阻止其顺利获得泛素-蛋白酶体途径降解（图8D-E，图9A-L）。进一步实验证实USP10顺利获得其N端结构域（1–100 aa）与XAB2结合，并特异性去除XAB2 K593位点的K48连接多泛素化链（图10A-I）。

Part 6：USP10顺利获得XAB2促进CRC恶性表型

功能实验表明，USP10敲低抑制CRC细胞增殖、奥沙利铂耐药及DNA损伤修复，而这些效应均可被XAB2过表达所逆转（图11A-F，图12A-C）。综上，USP10顺利获得去泛素化稳定XAB2，进而激活ANXA2转录，形成一条促进CRC进展与化疗耐药的关键信号轴（图12D）。

总结与展望

本研究系统揭示了USP10/XAB2/ANXA2轴在CRC奥沙利铂耐药中的核心作用：奥沙利铂诱导USP10核转位，去泛素化并稳定XAB2，后者转录上调ANXA2，增强DNA损伤修复能力，最终导致化疗耐药。该机制不仅深化了对DNA损伤修复与化疗耐药关系的理解，也为克服CRC奥沙利铂耐药给予了新的潜在靶点与联合治疗策略。

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原文信息：

Xingwu Liu et al. *USP10/XAB2/ANXA2 axis promotes DNA damage repair to enhance chemoresistance to oxaliplatin in colorectal cancer*. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2025).

DOI: http://doi.org/10.1186/s13046-025-03357-z

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