细胞衰老是机体衰老和年龄相关疾病的关键驱动因素，其核心特征之一是衰老相关分泌表型（SASP）。SASP顺利获得分泌大量炎症因子，在抑制肿瘤发生与促进组织衰老之间扮演着复杂的双重角色。乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）是细胞在应激条件下利用乙酸生成乙酰辅酶A的关键代谢酶，以其核内表观遗传调控功能而闻名。然而，ACSS2能否以及如何调控细胞衰老，特别是SASP，仍属未知。2025年发表于《Nature Communications》的研究《ACSS2 drives senescence-associated secretory phenotype by limiting purine biosynthesis through PAICS acetylation》首次揭示：ACSS2顺利获得直接结合并乙酰化嘌呤合成关键酶PAICS，促进其自噬降解，从而限制嘌呤代谢与DNA修复，最终驱动SASP。 该研究从多种衰老模型出发，结合TurboID邻近标记、代谢组学与体内外功能验证，完整阐明了ACSS2-PAICS-嘌呤代谢轴在SASP中的核心调控作用，并将ACSS2确立为潜在的“senomorphic”（衰老表型调控）靶点。

Part 1：从表型确认到机制初探——ACSS2特异性驱动SASP而非衰老停滞

研究团队第一时间在致癌RAS诱导的衰老模型中确认，ACSS2的缺失或药物抑制（图1a）并不影响细胞的周期停滞或p16/p21等经典衰老标志物（图1b-d），但却能显著且特异地抑制SASP相关基因的表达与分泌（图1g-h）。这一现象在化疗药物（Etoposide）和辐射诱导的多种衰老模型中均得到验证。深入的转录组与表观基因组分析进一步揭示，ACSS2对SASP的调控不依赖于其经典的组蛋白H3K27ac修饰功能（图1i-l），提示其顺利获得一条全新的、非经典的途径发挥作用。

Part 2：研究困局与技术破局——ACSS2顺利获得促进CCF形成驱动SASP上游信号

为了探寻ACSS2调控SASP的上游机制，研究者将目光投向了细胞质染色质片段（CCF）——这一已知的、能顺利获得激活cGAS-STING通路进而引爆SASP的关键分子事件。研究发现在多种衰老模型（如致癌RAS诱导、药物诱导和辐射诱导衰老）中，ACSS2（而非ACLY）的缺失能显著抑制CCF的形成（图2a-d）。这一效应是衰老特异性的，因为在增殖细胞中未观察到明显CCF。ACSS2缺失能特异性且显著地抑制CCF形成这一核心发现，已足够将其精准地定位在DNA损伤感知与SASP启动信号通路的关键上游节点。

Part 3：代谢组学破局——ACSS2顺利获得限制嘌呤代谢破坏DNA修复

ACSS2的细胞质定位促使研究者思考其是否顺利获得重编程细胞代谢来影响CCF。顺利获得靶向代谢组学分析，一个清晰的图景呈现出来：与对照组相比，ACSS2缺陷的衰老细胞其嘌呤和嘧啶代谢通路被显著激活，中间代谢物如dCTP, dUMP, ATP和dATP等明显积累（图3a-d）。进一步的荧光法定量证实，ACSS2缺失确实提升了细胞内的dNTP库水平（图3e）。由于dNTP是DNA损伤修复的必需原料，这一发现将ACSS2与基因组稳定性直接联系起来。功能挽救实验证明，外源性补充核苷能有效逆转由ACSS2缺失所带来的CCF减少和SASP抑制表型（图3f-h）。至此，一条完整的逻辑链被勾勒出来：ACSS2顺利获得限制核苷酸（尤其是嘌呤）的生物合成，导致dNTP供应不足，从而损害DNA损伤修复能力，最终加剧CCF积累并驱动SASP。

Part 4：机制纵深——ACSS2直接互作并乙酰化PAICS，触发其自噬降解

为了阐明ACSS2如何特异性调控嘌呤代谢，研究采用了TurboID邻近标记技术这一前沿工具，直接筛选ACSS2的相互作用蛋白。结果显示，从头嘌呤合成（DNPB）途径中的两个关键酶——PAICS和AK1被显著富集（图4a）。Co-IP实验在细胞和小鼠肝脏组织中验证了ACSS2与PAICS的直接物理结合（图5a-b）。更关键的是，研究者发现ACSS2能促进PAICS的乙酰化，而使用ACSS2抑制剂则能强烈抑制这一修饰（图5c），并顺利获得质谱鉴定出K36和K47是两个关键的乙酰化位点（图5d）。那么，乙酰化对PAICS有何功能影响？蛋白质稳定性分析（CHX追踪实验）发现，乙酰化会显著降低PAICS的蛋白稳定性（图5g-h）。机制上，乙酰化促进了PAICS与自噬关键蛋白LC3的相互作用（图6d-i），并顺利获得巨自噬途径（依赖于ATG7，而非LAMP2）被降解（图6a-c）。研究者还精准定位了PAICS中负责与LC3结合的LIR模体（图6m-p），这些结构域的突变会增强PAICS的稳定性（图6q-r）。这套组合拳般的实验，完整地揭示了 ACSS2-PAICS-自噬 这一全新的调控轴心。

图4（a）

图5（a-d）

图5（g-h）

图6（a-i）

图6（m-r）

Part 5：转化医学价值——靶向ACSS2在体内有效缓解SASP并调节免疫监视

最后，研究在多个小鼠模型中验证了靶向ACSS2的治疗潜力。在异种移植模型中，ACSS2缺失的衰老细胞其促肿瘤生长能力被显著削弱（图7a-b）。在辐射诱导或自然衰老的肝脏中，ACSS2抑制剂（ACSS2i）处理或基因敲除均能有效减少DNA损伤标记γH2AX、CCF形成及SASP表达（图7d-j），证明其在生理性衰老中也具有干预效果。尤为重要的是，在基于水动力尾静脉注射的免疫监视模型中，抑制ACSS2虽然降低了早期的免疫细胞（CD45+）浸润（图7o-r），却导致后期衰老细胞清除受阻，更多SA-β-gal阳性细胞被保留（图7l-n）。这一“矛盾”现象恰恰证明，ACSS2是维持SASP功能性输出（包括其免疫监视功能）的关键。这些强有力的体内数据，不仅巩固了ACSS2作为重要生物学节点的地位，更将其推向了潜在“senomorphic”（senomorphism）靶点的舞台，为治疗衰老相关疾病给予了崭新的策略。

图7（a-b,d-j）

图7（l-r）

总结与展望

本研究系统揭示了ACSS2顺利获得非组蛋白乙酰化机制，调控PAICS稳定性与嘌呤代谢，进而影响DNA修复、CCF形成与SASP表达的全程通路（附图7k）。ACSS2作为代谢-表观遗传交叉调控的关键节点，其抑制剂在多种衰老模型中展现出良好的干预效果，为衰老相关炎症性疾病给予了新的治疗策略。

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原文信息：Yang L, You J, Yang X, Jiao R, Xu J, Zhang Y, Mi W, Zhu L, Ye Y, Ren R et al: ACSS2 drives senescence-associated secretory phenotype by limiting purine biosynthesis through PAICS acetylation. Nature communications 2025, 16(1):2071.

DOI: 10.1038/s41467-025-57334-3