银屑病是一种复杂的慢性炎症性皮肤病，临床治疗常面临复发率高与耐药性强的挑战。传统中药白鲜皮（Dictamni Cortex, BXP）在临床实践中显示出抗银屑病活性，但其活性成分水溶性差、生物利用度低的问题限制了临床应用。一项发表于Advanced Science（中科院一区，IF: 14.1）的研究“Self-Assembled Dictamni Cortex Nanoparticles Ameliorate Psoriasis by Epigenetic Modulation of HSP90AB1 and Suppression of the Inflammatory Response”（doi: 10.1002/advs.202512422），巧妙地利用纳米技术和新生蛋白组学，不仅解决了这一难题，更深度揭示了其全新的作用机制，为中药现代化给予了绝佳范本。

本研究遵循了一个逻辑严密的闭环研究范式：临床问题（BXP有效但难用）→ 技术突破（构建纳米颗粒NB解决递送问题）→ 疗效验证（证实NB优于BXP粗提物）→ 机制深挖（利用新生蛋白质组学等技术探寻分子靶点与通路）。

第一篇：纳米技术突破：从“难溶药材”到“智能纳米颗粒”

研究团队创新性地利用白鲜皮中多种活性成分（黄酮类、生物碱等）与Fe3+的配位能力，构建了白鲜皮-铁无限配位聚合物纳米颗粒（BXP-Fe(III) Infinite Coordination Polymer Nanoparticles, NB）。这一设计巧妙解决了原始BXP的缺陷。

1. 溶解度提升95倍：顺利获得对比BXP与NB在水中的溶解状态（图2B），可直观看到BXP迅速沉淀而NB保持均匀分散，使其能够达到治疗所需浓度。

图2B：BXP与NB溶解度对比，显示NB的溶解性显著改善

2. 精准释药特性：NB在pH 5.5（银屑病皮损环境）下的药物释放率超过80%，而在中性环境中释放不足30%（图2Q）。这种pH响应性释放机制实现了病变部位的靶向治疗。

图2Q：NB在不同pH条件下的释放曲线，证明其pH响应特性

3. 协同补铁作用：研究同时发现银屑病患者表皮铁含量显著降低，NB在释药过程中同步补充铁元素（图2R），起到了双重调节作用。

图2R：Fe³⁺的释放曲线，显示与药物释放的同步性

第二篇：新生蛋白组学——从“静态快照”到“动态追踪”

在验证NB的疗效后，研究进入核心阶段——机制探索。此时，新生蛋白组学成为破局关键。技术原理深入解析：传统蛋白质组学如同对细胞蛋白质库存进行分析，无法区分新旧蛋白质。而新生蛋白组学顺利获得生物正交非经典氨基酸标记（Bioorthogonal Non-Canonical Amino Acid Tagging, BONCAT）技术，特异性标记特定时间窗口内新合成的蛋白质。本研究采用叠氮高丙氨酸AHA（甲硫氨酸类似物）进行脉冲标记，利用其携带的叠氮基团，顺利获得点击化学反应特异性富集新生蛋白质（图5A）。这种方法的优势在于：

1. 时间分辨率高：可捕捉药物处理后的即时反应。

2. 特异性强：完全排除既往合成蛋白质的干扰。

3. 灵敏度高：可检测低丰度蛋白质的合成变化。

图5A：新生蛋白组学实验流程图——从AHA脉冲标记开始，经由点击化学富集，最终顺利获得高通量质谱鉴定，实现了对新生蛋白质组的特异性捕获与定量分析。

关键发现：顺利获得对比NB处理组与对照组的新生蛋白质组，研究人员从156个显著变化的蛋白质中锁定热休克蛋白HSP90AB1为核心靶点。数据显示，NB处理显著抑制了HSP90AB1的新生合成（图5C，D）。

图5C：新生蛋白质组热图

图5D：新生蛋白质组火山图，显示HSP90AB1的显著下调

第三篇：多维度验证——新生蛋白组学发现如何被绘成一张完整的信号通路图

基于新生蛋白组学筛选出的关键靶点HSP90AB1，研究团队顺利获得一系列精巧的实验，如同侦探破案般，向上游追溯“调控者”，向下游探查“作用对象”，最终绘制出一条全新的药物作用通路。

1. 下游机制验证：NB破坏“致病蛋白加工厂”

新生蛋白组学发现HSP90AB1被NB抑制，那么这会导致什么后果？研究者推测，这可能会破坏HSP90AB1与它的搭档——辅伴侣蛋白CDC37形成的功能复合物。这个复合物就像一个“致病蛋白加工厂”，负责激活STAT3、Akt等多个驱动银屑病炎症和异常增殖的关键蛋白。

图7C 的WB结果证实了这一猜想：在咪喹莫特IMQ诱导的银屑病小鼠模型（模拟疾病状态）中，HSP90AB1和CDC37的表达水平均显著升高；而用NB治疗后，两者的表达量均显著下降。更为直接的证据来自图7D的Co-IP实验。在细胞模型中，NB的处理显著减弱了HSP90AB1与CDC37之间的结合相互作用，证明NB确实拆散了这个关键的致病复合物。

图7C：NB治疗可显著下调银屑病小鼠模型皮损中HSP90AB1及其辅伴侣CDC37的蛋白表达水平。

图7D：NB处理破坏了HSP90AB1与CDC37之间的蛋白相互作用，表明其可有效瓦解关键的分子伴侣复合物。

2. 上游机制探索：锁定调控HSP90AB1的开关

接下来，一个更核心的问题浮现：NB是如何抑制HSP90AB1的？是直接作用，还是顺利获得调控其上游因子？研究团队采用了先进的CUT&Tag技术（一种用于研究蛋白质与DNA相互作用的表观遗传学技术）来寻找调控HSP90AB1基因表达的转录因子。

图8E的Homer motif分析结果显示，在NB处理后，转录因子CTCF的结合基序是最显著富集的序列之一，提示CTCF可能是调控HSP90AB1的关键。图8F的IGV基因组浏览器截图给予了更直观的证据。在对照组中，CTCF在HSP90AB1基因的启动子区域有强烈的结合信号（peaks）；而NB处理后，该区域的结合信号显著减弱，证明NB确实抑制了CTCF与HSP90AB1基因的结合。

3. 临床相关性验证：关键分子在患者样本中均高表达

机制的发现最终需要回归临床验证。研究团队在银屑病患者的皮肤组织切片中检测了这些关键分子的表达。图10I的免疫荧光结果清晰显示：与正常人群相比，银屑病患者皮损区域中，CTCF、HSP90AB1和CDC37的荧光信号均显著增强，且三者表现出强烈的共定位，这表明CTCF-HSP90AB1-CDC37这条信号轴在真实的疾病环境中同样被异常激活，进一步佐证了其重要性。

图10I：银屑病患者皮损组织的IF染色显示，CTCF、HSP90AB1与CDC37均显著高表达且共定位，强烈提示该信号轴在人类疾病中同样被激活，具有重要的临床相关性。

总结与展望

顺利获得新生蛋白组学这把精准的“钥匙”发现起点HSP90AB1，再结合免疫共沉淀、CUT&Tag、免疫荧光等多维技术，本研究最终描绘出一条清晰且可靠的创新信号通路：NB → 抑制CTCF → 减少HSP90AB1转录合成 → 破坏HSP90AB1-CDC37分子伴侣复合物 → 抑制STAT3/Akt信号通路 → 治疗银屑病。这条通路的阐明，不仅揭示了中药白鲜皮的现代化作用机理，也为银屑病的治疗给予了全新的靶点和联合用药策略。

文末彩蛋：技术对比——新生蛋白组学常用标记物的特性与应用

新生蛋白质组学研究依赖于对新生蛋白质的特异性标记与富集。以下对比三种最常用标记物的核心特性，研究者可根据具体的科学问题选择合适工具：

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原文信息：Zhang Z, Du W, Zhang X, Cui H, Cheng B, Han X, He K, Yin T, Liu X, Xian N, Wang Z, Liu M, Han D, Liu J, Zheng Y, Wang Y. Self-Assembled Dictamni Cortex Nanoparticles Ameliorate Psoriasis by Epigenetic Modulation of HSP90AB1 and Suppression of the Inflammatory Response. Adv Sci (Weinh). 2025 Oct 20:e12422. doi: 10.1002/advs.202512422. Epub ahead of print. PMID: 41114929.

DOI: 10.1002/advs.202512422